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    1. 新聞資訊

      項目文章Gut Microbes(IF 12.2)| 瑞金醫院利用多組學揭示腸道微生物群通過腸-腦軸影響阿爾茨海默病的分子機制

      2023-12-04
      中科新生命
      10
      已有大量研究描述了腸道微生物群通過腸-腦軸對阿爾茨海默?。ˋD)患者的大腦產生顯著影響。然而,腸道微生物群參與AD發展分子機制的理解仍然有限。目前大多數研究僅關注糞便和血液中代謝物豐度的改變和相關性,而對AD腦內代謝物空間分布、基因表達水平與病理變化等相關特征的研究依然缺乏。

      已有大量研究描述了腸道微生物群通過腸-腦軸對阿爾茨海默?。ˋD)患者的大腦產生顯著影響。然而,腸道微生物群參與AD發展分子機制的理解仍然有限。目前大多數研究僅關注糞便和血液中代謝物豐度的改變和相關性,而對AD腦內代謝物空間分布、基因表達水平與病理變化等相關特征的研究依然缺乏。

      2023年11月,上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院湯薈冬/江旭峰/張淼教授合作在Gut Microbes(IF 12.2)上發表題為“Multi-omics data reveals aberrant gut microbiota-host glycerophospholipid metabolism in association with neuroinflammation in APP/PS1 mice”的文章,該研究不僅利用16S rRNA基因測序和代謝組學探討了AD小鼠腸道微生物豐度和血清代謝豐度的變化特征,還結合空間代謝組學、轉錄組學、神經影像學和病理學研究了大腦的變化并確定了它們間的相關性。該研究為闡明AD中微生物群-腸-腦軸的機制提供了更直接的證據。中科新生命為該研究提供了16S rRNA測序、非靶向代謝組學、空間代謝組學以及轉錄組學等技術服務。

      2023年11月,上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院湯薈冬/江旭峰/張淼教授合作在Gut Microbes(IF 12.2)上發表題為“Multi-omics data reveals aberrant gut microbiota-host glycerophospholipid metabolism in association with neuroinflammation in APP/PS1 mice”的文章,該研究不僅利用16S rRNA基因測序和代謝組學探討了AD小鼠腸道微生物豐度和血清代謝豐度的變化特征,還結合空間代謝組學、轉錄組學、神經影像學和病理學研究了大腦的變化并確定了它們間的相關性。該研究為闡明AD中微生物群-腸-腦軸的機制提供了更直接的證據。中科新生命為該研究提供了16S rRNA測序、非靶向代謝組學、空間代謝組學以及轉錄組學等技術服務。

       

       

       研究材料

      9月齡APP/PS1小鼠(AD模型),野生型小鼠為對照組,收集糞便、血清樣本、腦組織

       

       

       技術路線

      步驟1:使用Morris水迷宮實驗測定各組(n=11)的認知水平;

      步驟2:采用PET-CT檢測小鼠腦內Aβ斑塊和神經炎癥水平(n=3);

      步驟3:收集糞便和血清樣本分別進行16S rRNA測序(n=8)和非靶向代謝組學(n=8)分析;

      步驟4:腦組織樣本進行空間代謝組學(n=3)、免疫熒光(n=6)、轉錄組(n=3)和PCR(n=3)分析;

      步驟5:整合多組學數據進行相關分析,以探索腸道微生物群與大腦之間的相互作用;

      步驟6:選擇APP/PS1小鼠(n=6)進行糞便移植(FMT)干預驗證多組學結果。

       

      圖1 實驗設計

      圖1 實驗設計

       

       研究結果

      1. APP/PS1小鼠的認知行為和病理特征

      使用Morris水迷宮實驗檢測APP/PS1小鼠和WT小鼠之間認知水平差異,發現APP/PS小鼠組表現出認知障礙。接著采用PET-CT和免疫熒光技術檢測兩組小鼠腦內Aβ病理水平和神經炎癥情況:PET-CT結果顯示APP/PS1小鼠大腦中Aβ更高;免疫熒光結果表明APP/PS1小鼠大腦中有顯著的Aβ斑塊沉積。此外,APP/PS1小鼠組皮質神經元數量低于WT組。這些結果表明APP/PS1小鼠在9月齡時表現出典型的認知障礙和AD病理改變。

      圖2 APP/PS1小鼠的認知行為和病理特征

      圖2 APP/PS1小鼠的認知行為和病理特征

       

      2. APP/PS1和WT小鼠腸道微生物豐度的差異

      為了研究APP/PS1和WT小鼠腸道微生物豐度的差異,收集兩組糞便樣本進行16S rRNA檢測。Simpson多樣性顯示兩組小鼠腸道微生物群的α多樣性沒有顯著差異,PCoA分析顯示兩組小鼠之間的β多樣性沒有顯著差異。進一步比較兩組小鼠腸道菌群在屬水平上的差異,發現APP/PS1小鼠組中脫硫弧菌、腸球菌、圖里克氏菌和瘤胃球菌的豐度有所下降,假單胞菌豐度增加。

      圖3 APP/PS1和WT小鼠腸道微生物豐度的差異

      圖3 APP/PS1和WT小鼠腸道微生物豐度的差異

       

      3. APP/PS1與WT小鼠血清和腦組織代謝物的差異

      為了進一步探討APP/PS1和WT小鼠之間的代謝途徑,分別采用非靶向代謝組學和空間代謝組學檢測血清和腦組織的代謝變化。PCA分析發現APP/PS1小鼠血清代謝組學與WT小鼠不同,在VIP>1 和p<0.05的篩選閾值下,鑒定到APP/PS1和WT小鼠血清中存在顯著差異代謝物有40種,功能富集分析表明這些代謝物在賴氨酸降解、甘油磷脂代謝和嘌呤代謝等途徑中富集。此外,基于腦組織空間代謝組學的PCA分析顯示APP/PS1和WT小鼠之間的代謝特征存在顯著差異,在篩選閾值VIP>1 和p<0.05下,兩組之間總共鑒定出28種不同的代謝物,這些代謝物富集在亞油酸和甘油磷脂代謝通路。值得注意的是,甘油磷脂代謝是腦組織和血清中共有的差異代謝途徑,由此推測甘油磷脂代謝可能在介導APP/PS1小鼠腸道微生物群與大腦之間的相互作用中發揮關鍵作用。

      圖4 APP/PS1與WT小鼠血清和腦組織代謝物的差異

      4 APP/PS1與WT小鼠血清和腦組織代謝物的差異

       

      4. APP/PS1 小鼠中膠質細胞介導的神經炎癥和免疫信號通路

      已有研究報道AD中神經膠質細胞介導的神經炎癥是介導腸道微生物群參與AD進展的重要途徑。于是研究者使用PET-CT測量了小鼠大腦中神經炎癥的總水平,發現APP/PS1小鼠大腦中神經炎癥水平更高。免疫熒光顯示APP/PS1小鼠大腦中星形膠質細胞和小膠質細胞明顯增殖和激活。進一步采用轉錄組測序分析小鼠大腦中的基因表達差異,發現在APP/PS1小鼠腦組織中發現269個上調基因和215個下調基因,通路富集分析顯示它們主要與趨化因子信號通路、氧化損傷反應、小膠質細胞中的tyrobp因果網絡以及小膠質細胞病原體吞噬途徑相關。這些結果表明神經膠質細胞介導的免疫信號通路變化是APP/PS1小鼠大腦的一個重要特征。

      圖5 APP/PS1 小鼠中膠質細胞介導的神經炎癥和免疫信號通路

      圖5 APP/PS1 小鼠中膠質細胞介導的神經炎癥和免疫信號通路

       

      5. 全面分析不同腸道菌群、代謝物和差異表達基因

      作者進一步探討了差異腸道微生物群、代謝物和差異基因表達水平之間的關聯。通過對血清中甘油磷脂代謝通路差異代謝物和屬水平差異菌群的分析,發現血清中1-硬脂酰-2-羥基-sn-甘油-3-磷酸膽堿水平與假單胞菌豐度呈負相關,磷酸膽堿與脫硫弧菌的豐度呈正相關。通過對大腦中hub差異表達基因與甘油磷脂代謝通路差異代謝物的相關性分析,發現腦內磷酸膽堿、PC(16:0/16:0)、lysoPC(18:1(11Z))水平與Ly86、Ptprc、C1qb、Mpeg1、Tyrobp、Fcgr1、Cd68和Trem2等基因的表達水平呈負相關。

      圖6 全面分析不同腸道菌群、代謝物和差異表達基因

      圖6 全面分析不同腸道菌群、代謝物和差異表達基因

       

      6. FMT 干預調節APP/PS1小鼠的甘油磷脂代謝并改善Aβ病理和神經炎癥

      最后研究者利用FMT來驗證多組學結果,發現FMT干預可以降低APP/PS1小鼠血清中1-硬脂酰-2-羥基-sn-甘油-3-磷酸膽堿和PC(16:0/16:0)水平,而磷酸膽堿水平沒有變化,表明FMT干預部分調節了APP/PS1小鼠的甘油磷脂代謝過程。進一步研究發現FMT組大腦中的Aβ斑塊減少,星形膠質細胞和小膠質細胞增殖和活化減少,而且FMT干預還可以調節Cd68、Ctss、Fcrg1、Ptprc、Trem2和Tyrobp的表達。這些結果證實了腸道菌群對APP/PS1小鼠甘油磷脂代謝和神經炎癥的潛在調節作用。

      圖7 FMT干預調節APP/PS1小鼠的甘油磷脂代謝并改善Aβ病理和神經炎癥

      圖7 FMT干預調節APP/PS1小鼠的甘油磷脂代謝并改善Aβ病理和神經炎癥

       

       

       小結

      總的來說,本研究整合多組學(16S rRNA測序和代謝組學、空間代謝組學和轉錄組學)結果,描述了APP/PS1 AD小鼠模型中腸道微生物群豐度、血清和大腦中的甘油磷脂代謝以及大腦中的神經炎癥通路的變化情況,并通過整合分析以及糞便移植(FMT)干預揭示了 APP/PS1小鼠腸道微生物群、宿主甘油磷脂代謝和神經炎癥水平之間的潛在關聯,本研究促進了我們對于腸道微生物群與AD之間關系的理解。

      圖8 作用機制模式圖

      圖8 作用機制模式圖

       

       

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